众所周知，人的头发可以掉了再长出来，血液里的红细胞也可以不断的更新。那么，我们脑内的神经元是不是也可以更新呢？

         长期以来，人们一直认为哺乳动物出生后脑内不会再有新的神经元生成。然而，自从1962年Joseph Altman报导成年大鼠脑内有新生神经元之后，许多科学家对此领域进行了广泛深入的研究。目前的研究结果表明：成年哺乳动物（包括人类）的脑内仍然存在神经干细胞；在生理及病理情况下，一些区域仍然有新生神经元的产生。

1．成年脑内新生神经元的发现
         二十世纪六十年代，Altman等应用3H放射自显影的技术研究成年大鼠脑的各种解剖结构，发现嗅球和海马齿状回和新皮层中均有新生神经元的存在。然而，这些新生神经元的形态及其胞核较小，难以同胶质细胞区分；放射自显影技术本身可以使阳性细胞附近的细胞呈现假阳性反应。因此，受当时的技术条件所限制，Altman的研究结果长期以来被神经科学界主流忽视。

         成年鸟类高位发音中心（high vocal center, HVC）新生神经元的发现是个很有趣的过程。Fernando Nottebohm 等在研究成年鸟类脑内鸣叫系统时，发现HVC具有性别和季节二态性：雄鸟HVC 体积大，雌鸟HVC体积小；春天的时候体积大，繁殖期结束时体积小。同时他观察到：雄鸟鸣叫的数量多，调子复杂，鸣叫技巧比较高；而雌鸟鸣叫的数量少，调子也比较简单。那么，为什么会有这种变化呢？一开始，他们试图用神经元轴突的生长和突触的增加来解释。但是，这种明显的体积变化仅仅用轴突生长或突触增加来解释似乎不够充分。那么，HVC体积的增大减小会不会是由于细胞的增多减少引起的？二十世纪八十年代，针对这些有趣的问题，Fernando Nottebohm等人采用3H标记新生细胞结合电子显微镜技术，发现成年雄鸟的HVC有许多新生神经元。进一步研究发现，这些新生神经元可以发育成熟并发出轴突投射到原纹状体。

         成年鸟类HVC新生神经元的发现震惊了整个神经科学界，科学家们认识到Altman等人的研究结果很可能是正确的。在接下来的二十多年中，许多科学家的研究结果证明：成年哺乳动物的嗅球和海马齿状回确实存在新生神经元。借助先进的免疫荧光多标记技术、电子显微镜技术、分子生物学技术和电生理技术，科学家已经证明，这些新生的神经元能够发育成熟并整合入已有的神经环路。而且，许多哺乳动物，包括人类，终生都具有形成新生神经元的能力。

         小资料：细胞周期通常指从一次细胞分裂结束到下一次分裂结束的过程。真核细胞的细胞周期包括分裂间期和有丝分裂期（M期）两个阶段。根据DNA的复制情况，分裂间期分为三个时期：Gl期，即第一间隙期或复制前期；S期即DNA复制期；G2期即第二间隙期，或称复制后期。这三个阶段主要为后面的有丝分裂期做准备工作，合成有丝分裂时必需的核酸、蛋白质、ATP。如图1所示，在DAN复制的S期，3H或BrdU可以分别代替H（氢原子）和U（尿嘧啶）掺入DNA，从而标记新生细胞。

2．成年脑内新生神经元的来源
           那么，成年脑内的这些新生神经元究竟来自何处？是来源于脑内还是脑外？这是科学家们非常关心的问题。现在我们已经了解到，成年脑内存在有自我更新能力的神经干细胞。在合适的条件下，这些神经干细胞可以分化为神经元、寡突胶质细胞和星形胶质细胞。啮齿类动物的成年神经干细胞主要分布于两个区域，即侧脑室下区（the subventricular zone，SVZ）和海马齿状回的颗粒下区（the subgranular zone, SGZ）。如图2所示，SVZ的神经干细胞经过增殖分裂形成的子代细胞，在沿着头侧迁移通路（rostral migratory stream，RMS）迁移时进一步分化。当到达嗅球时，最终形成嗅球中间神经元，并整合入已有环路。海马SGZ的神经干细胞经过增殖分化，短距离迁移至海马颗粒细胞层形成颗粒细胞。

3．成年脑内新生神经元的寿命
           据报道，成年脑内每天有数万个新生神经元生成。那么，我们不禁要问，这些新生神经元中究竟有多少可以发育成熟为有功能的神经元？这些新生神经元的寿命有多长？

           为了研究新生神经元的存活情况，Dayer等采用腹腔注射BrdU的方法标记成年海马齿状回的新生神经元，并跟踪观察这些细胞。他们发现，大约一半的BrdU阳性细胞在其生后6-28天内“失踪”了。同时，有些新生细胞能存活5个月以上。Winner等报导嗅球的BrdU阳性细胞于BrdU注射1个月后达到高峰，1-3个月之间BrdU阳性细胞数量降低了50%，而那些活过前3个月的细胞至少能活到19个月。那么，这些新生神经元为什么“失踪”了? 它们难道死亡了吗？科学家们采用免疫组织化学双标记的方法，证实了部分新生神经元确实在成熟的过程中夭折了。这是个非常有趣的现象。这些新生神经元为什么会死呢？是因为不能整合掺入已有的神经回路而死亡吗？是因为营养不够充分而死亡？还是这些新生神经元仅仅作为幼稚神经元行使其一过性的功能？这些问题还有待于我们进一步研究。

4．影响成年脑内神经元更新的因素
           很多因素可以影响脑内新生神经元的生成。我们知道，跑步可以锻炼身体。那么跑步对新生神经元有什么影响呢？为了研究这一问题，科学家们让小鼠在“跑步机”上跑步，发现跑步能够促进新生神经元的产生和存活。饮食是否与神经元更新有关呢? 科学家们设计了这样的实验：一组小鼠让它们尽情的吃喝，而另一组小鼠限制它们的食量（即，卡路里限制）。研究结果提示限制食量的那组小鼠的新生神经元的数量显著地多于对照组。所以，“吃饭要吃七分饱”这一谚语也是很有科学道理的。其他因素，如学习、丰富的环境（包括社会交往和探索行为）和咀嚼也能促进新生神经元的形成。那么，为什么这些因素能够促进神经元的新生呢？通过检测脑内神经营养因子的含量，科学家们已经了解到，运动和学习对神经元新生的促进作用是通过上调脑源性生长因子（brain-derived neurotrophic  factor，BDNF）的表达水平介导的。许多其他的神经营养/生长因子也可以促进成年脑内新生神经元的生成。

5．成年脑内神经元更新的生物学意义
           科学家们对成年脑内神经元更新的生物学意义进行大量的研究。目前认为，生理状态下，成年嗅球的神经元更新与嗅觉辨认能力和记忆有关，而海马的神经元更新则与空间学习能力和记忆有关。许多实验证据支持这一观点。比如，跑步和丰富的环境不仅促进了海马新生神经元的产生，而且提高了空间学习能力。应激则降低了海马新生神经元的数量和依赖海马的空间学习能力。丰富的嗅觉刺激可以促进嗅球新生神经元的存活，并增强嗅觉记忆能力。反过来，空间学习任务也能够促进海马齿状回新生神经元的存活。为了进一步明确神经元更新与记忆的关系，科学家采用慢性辐射的方法抑制齿状回新生神经元的产生，结果发现齿状回长时程增强电位（脊椎动物学习和记忆的细胞学基础）消失，动物的空间学习和记忆能力受到损害。这个实验说明海马的神经元更新与空间学习和记忆能力密切相关。

           小资料：Morris水迷宫（Morris water  maze, MWM）实验是一种主要用于测试实验动物对空间位置觉和方向觉（空间定位）的学习记忆能力的实验。在一个直径约1.3米的圆形水池中盛满不透光的水，水面1厘米以下有一直径8厘米的圆形平台，放在水里的大鼠（或小鼠）必须通过在水迷宫中游泳寻找这个平台来逃避水淹。一般来说大鼠会根据水迷宫周围的一些环境作为参照物来确定这个平台的位置，从而确定它本身的一个游泳方向。通过记录大鼠（或小鼠）爬上平台的时间和游过的路径可测试大鼠的学习情况。

成年脑内的新生神经元在病理情况下也具有重要意义。很多病理性刺激，如脑中风、癫痫和脑外伤，可以影响成年脑内的神经元更新。例如，缺血性脑中风促进了脑内新生神经元的产生。如图5所示，短暂性大脑中动脉缺血后，SVZ的神经干细胞增殖加速，部分新生神经元可以迁移进入缺血损伤区（纹状体）。这些神经元可以分化为成熟的有功能的纹状体神经元，提示新生神经元在脑修复过程中可能发挥重要作用。研究表明，许多因素，包括运动、丰富的环境和一些神经营养/生长因子，可以促进这种损伤诱导的神经元再生并发挥脑保护作用。因此，那些能够促进新生神经元产生的方法，比如运动，可能成为治疗脑中风等疾病的有效方法。

思考题：
           科学家们采用BrdU或3H标记新生细胞的原理是什么？
           成年脑内新生的神经元为什么会夭折？